Библиотека структурных гетероциклических аналогов, содержащих имидный и сульфонильный фрагменты

В общей сложности, в данной работе было синтезировано 24 не описанных ранее в литературе соединения 3а-ш, содержащих имидный и сульфонильный фрагменты. Их структура, методы получения и очистки, выход и температура плавления представлены в таблице. Выход 1а-в дан в расчёте на исходное бензольное производное (схема 2), выход 2а-з дан в расчёте на кислоту 5 (схема 3), выход 3а-ш дан в расчёте на кислоту 1а-в (схема 1).

Для первоначальной оценки биологической активности полученных соединений проведено компьютерное моделирование с помощью системы PASS, позволяющей выполнить прогноз более 500 видов биологической активности исходя из структурной формулы химического соединения и другой эмпирической информации [6,7]. Оптимальное сочетание предсказательных индексов биологической активности (Ра) и инактивности (Рi) в отношении к определённому фармакологическому эффекту получено (в рамках системы PASS) для 3г (Ра=0,512; Рi=0,064; антиконвульсант), 3ф (Ра=0,505; Рi=0,072; антагонист рецепторов GABA), 3ч (Ра=0,584; Рi=0,049; активатор калиевых каналов).

Таким образом, в результате проведённой экспериментальной работы на основе различных карбоновых кислот синтезированы библиотеки структурных аналогов гетероциклического типа, содержащих одновременно имидный и сульфонильный фрагменты. Строение и чистота синтезированных соединений подтверждалась определением температуры плавления, методом тонкослойной хроматографии, ИК- и ПМР-спектроскопией. Проведённое компьютерное моделирование позволило выявить факт влияния структурных параметров на биологическую активность полученных соединений. Ряд синтезированных соединений передан для дальнейших исследований в Институт физиологически активных веществ РАН.

Работа проводилась при поддержке предприятия "Контакт-Сервис" (Москва). Авторы выражают благодарность доценту кафедры медицинской химии МГУ С. Е. Ткаченко за ценные советы при подготовке публикации.

Экспериментальная часть

Реакцию получения 3а-ш проводили через стадию образования активных ацилирующих агентов двумя методами.

Метод А (через хлорангидриды кислот 1а-в). Синтез хлорангидридов 7а-в проводили путем кипячения исходной кислоты в тионилхлориде в присутствии каталитических количеств ДМФА в течение 1 ч с последующей отгонкой тионилхлорида. В качестве растворителя для реакции получения целевых амидов 3 использовали безводный ДМФА, в который добавляли пиридин в шестикратном мольном избытке по отношению к хлорангидриду 7а-в. Роль пиридина заключалась в связывании хлористого водорода, выделяющегося в процессе реакции. Это препятствовало протеканию побочной реакции хлористого водорода с исходным амином. Реакцию проводили при эквимолярном соотношении хлорангидрида 7 и амина 2 и температуре 10 .40 оС в течение 3 ч. Охлаждённую реакционную массу выливали в воду, выпавший осадок фильтровали. Продукт сушили, кристаллизовали (или экстрагировали) и анализировали.

Метод Б (через амиды кислот 1а-в с N,N-карбонилдиимдазолом). Синтез амидов 8а-в проводили следующим образом. В стеклянную колбу, снабженную мешалкой, холодильником и термометром, загружали 1 и 9 в соотношении 1.0:1.2 (моль) и диоксан из расчёта 1 г 9 - 1 мл диоксана. Реакцию проводили при постоянном перемешивании, температуре 40 .500С в течение 1 часа. Далее в колбу загружали амин 2 в соотношении 1:2=1:0,95 (моль). Амин использовали в небольшом недостатке по отношению к кислоте, исходя из того, что дальнейшая очистка от исходного амина проходит труднее, чем от исходной кислоты. Реакцию проводили при кипении диоксана в течение 1 ч. Охлаждённую реакционную массу выливали в 5%-ный раствор соды, выпавший осадок фильтровали. Продукт сушили, кристаллизовали (или экстрагировали) и анализировали.