Гены и генная терапия

К третьей группе относятся вакцины на основе дендритных клеток пациента, которые нагружаются вне организма (ex vivo) опухолевыми антигенами в виде пептидов или клеточных лизатов. Эффективность такой вакцинации, а именно случаи частичного регресса опухоли, составляет 7-7.5%.

Как видно из приведенных клинических данных, эффективность терапевтических вакцин достаточно низкая. Как это объяснить и как повысить их эффективность?

Для того чтобы разобраться со сложным процессом возможного противоопухолевого ответа, совершим небольшой экскурс в теорию иммунного ответа. В упрощенном виде иммунная система атакует то, что имеет признак “чужого” или/и не имеет признака “своего”. Эволюционируя, иммунная система должна была противостоять, в первую очередь, наружной инфекции, которая не имеет признаков “своего”, но несет признак “чужого”. Но трансформация собственных клеток организма и, как следствие, отсутствие признака “чужой”, а в то же время присутствие признака “свой”, приводит к возникновению толерантности в отношении переродившихся клеток. В данном случае мы даже не рассматриваем те опухоли, которые сами “научились” распознавать и атаковать клетки иммунной системы, например, через Fas лигандзависимый лизис. Таким образом, чтобы обеспечить эффективное распознавание опухолевых клеток, мы должны пометить их маркером “чужой”, а чтобы удалить их - активировать цитотоксический ответ.

Антиген-презентирующие клетки (АПК), к которым относятся дендритные клетки, макрофаги и некоторые другие, взаимодействуют с патогеном. Поглощенный патоген индуцирует синтез антигенных пептидов, которые представляются в комплексе с антигенами главного комплекса гистосовместимости (major histocomplatibility complex - MHC), формируя первый сигнальный каскад. Одновременно с этим АПК распознает “чужого”, запускает цитокиновый каскад и синтезирует костимуляторную (кооперативно действующую) молекулу В7, обеспечивая второй сигнальный каскад. Таким образом наивная Т-клетка превращается в обученную клетку-помощника. Через сложный каскад цитокинов и взаимодействий такая клетка инициирует антительный и/или цитотоксический Т-лимфоцитарный ответ (рис.2). Для надежности природой придуманы два сигнала, помогающие избежать ответа на “свои” антигены, который может привести к аутоиммунным заболеваниям. В случае злокачественной трансформации клеток организма именно отсутствие второго сигнала блокирует противоопухолевый ответ иммунной системы. Распознавание “чужого” происходит с помощью врожденной системы защиты организма.

Рис.2. Схема взаимодействия антиген-презентирующей клетки (АПК) с Т-лимфоцитом, который еще никогда не встречался с патогенами. Для того, чтобы Т-лимфоциты научились распознавать патоген, необходимо образование Т-хелперов - лимфоцитов-помощников (Тh1, Th2). Это происходит лишь в случае получения двух сигналов: одного - через Т-клеточный рецептор (TCR) от главного комплекса гистосовместимости второго типа (МНСII), второго - благодаря взаимодействию костимуляторных молекул CD28 и В7. Первый сигнал обусловливает последующую направленность Т-лимфоцита на определенный антиген, а второй подтверждает чужеродность антигена. Т-лимфоциты узнают этот антиген на поверхности любой другой клетки организма, которую нужно уничтожить. Антиген-презентирующая клетка обеспечивает Т-лимфоцит обоими сигналами. Для синтеза В7 АПК должна посредством патоген-распознающих молекул узнать “чужое”. Одновременно с этим патоген поглощается антиген-презентирующей клеткой, а его антигенные пептиды транспортируются на поверхность АПК с молекулой MHCII. Весь этот контактный процесс дополнительно сопровождается секрецией определенных цитокинов.